Luego de los Acuerdos de Sokovia, y la destrucción de Hydra, S.H.I.E.L.D. ha vuelto a ser una agencia legítima y ya no necesita operar en las sombras. Como todos creen que Coulson está muerto, la agencia necesitaba un nuevo director que se hiciera cargo. Coulson vuelve a ser un agente de campo y junto con Mack tendrá la misión de encontrar a personas con habilidades potenciadas, es decir, Inhumanos. Ellos han estado buscando a Daisy, alias Quake, quien se ha vuelto una solitaria con tal de expiar sus pecados del pasado. Pero el mundo cree que ella es una peligrosa forajida que ha robado bancos y destruido puentes, por lo que el nuevo director no duda en querer atraparla. La agente May tiene la tarea de entrenar a un equipo especial, mientras que Fitz y Simmons ha dado un gran paso en su relación. Pero luego de que Simmons es promovida como la consejera especial del director en temas de ciencia y tecnología, les es difícil a Fitz y otros miembros del equipo confiar en ella. MIentras, Robbie Reyes sacudirá las vidas del agente Coulson y el resto del equipo debido a que se puede transformar en el temible Ghost Rider. ¿Robbie será un enemigo o un amigo para S.H.I.E.L.D.? Por otro lado, Fitz que su amigo, el Dr. Radcliffe, ha comenzado a poner los toques finales a un nuevo invento.